Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

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13. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (Kopenhagen, 12.-15. Juni 2008)

Während des Kongresses wurden interessante neue Erkenntnisse von theoretischen Untersuchungen sowie von klinischen Studien vorgestellt.

Theoretische Forschung

Die zum Thema theoretische Forschung präsentierten Untersuchungen bestätigen im Wesentlichen drei Fakten. - Beim multiplen Myelom handelt es sich um ein Spektrum von verschiedenen Erkrankungen, deren Untergruppen molekulargenetisch definiert werden. Die entsprechenden Forschungsarbeiten haben aber noch nicht zu Ergebnissen geführt, die für den klinischen Routinebetrieb geeignet sind.

- Die verschiedenen molekularbiologisch definierten Subtypen zeigen unterschiedliche klinische Manifestationen, unterschiedliches Ansprechen auf Therapie und unterschiedliche Prognose. - Trotz der Fortschritte auf dem Gebiet der theoretischen Myelomforschung, lassen sich diese Erkenntnisse noch nicht therapeutisch nutzen, da wir noch nicht über Behandlungsmöglichkeiten verfügen, die spezifisch auf die verschiedenen Defekte individueller Patienten einwirken. Interessant in diesem Zusammenhang sind auch die Ergebnisse von molekularen Analysen des zellulären Rezeptors für Glucocorticoide. Dieser liegt beim individuellen Patienten in Form eines von drei möglichen Genotypen vor, der auch die Empfindlichkeit gegenüber einer Behandlung mit Dexamethason-Kombinationstherapie (VAD) beeinflusst. In der Praxis bedeutet dies, daß die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Therapie vom vorliegenden Genotyp abhängt.

Ergebnisse klinischer Studien

Die klinischen Studien bestätigten die beträchtliche Wirkung von Bortezomib in Kombination mit verschiedenen Substanzen. Die hervorragenden Ergebnisse mit Bortezomib in Kombination mit MP (VMP) im Vergleich zu MP alleine wurden in der Plenarsitzung ausführlich vorgestellt. VMP führte im Vergleich zu MP zu deutlich höheren Remissionsraten sowie zur Verlängerung der Zeit bis zur Progression sowie der Gesamtüberlebenszeit. Unter VMP kommt es wesentlich schneller zur Remission und damit zu einer rascheren Normalisierung eventueller Beschwerden. Dennoch lohnt sich eine längere Therapie, da bei einem kleinen Teil der Patienten eine komplette Remission erst zwischen den 5. und 9. Zyklus erreicht wird.

VMP führt bei älteren Patienten mit multiplen Myelom im Vergleich zu MP zu einer signifikant längeren Zeit bis zur Progression (Vista Studie, San Miguel et al.)

Hervorragende Ergebnisse wurden auch mit der Kombination Bortezomib+ Cyclophosphamid+Dexamethason berichtet. Damit konnte bei allen in die Studie eingebrachten Patienten eine Remission erreicht werden; bei 85% wurde eine sehr gute Remission (VGPR), und bei 64% eine komplette Remission erzielt.

Bestätigt wurden die schon früher von Michele Cavo aus Bologna berichteten guten Resultate mit Thalidomid+Dexamethason (4 Zyklen) vor autologer Transplantation (VGPR: 29%). Nach Doppel-Transplantation wurde eine besonders hohe Rate an VGPR (63%), sowie eine 5 Jahres-Überlebensrate von 70% beobachtet. Mit der Kombination von Thalidomid+Dexamethason gelang es allerdings nicht, die durch Vorliegen eines Verlustes des Chromosoms 13 bedingte ungünstige Prognose positiv zu beeinflussen. Ähnlich gute Resultate wurden bei älteren Patienten mit Bortezomib+liposomalen Doxorubicin+Thalidomid und nachfolgender autologer Doppeltransplantation mit reduzierter Melphalandosis (100mg/m2) berichtet. Mit diesem Protokoll konnte ebenfalls eine besonders hohe Rate an kompletten Remissionen (CR: 68%) erreicht werden.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass im Laufe einer Behandlung mit Bortezomib die Bildung eines Inhibitors der Knochenneubildung (Dickkopfprotein) gehemmt wird, was zu einer Verbesserung der Knochendichte beitragen sollte. Durch diesen Effekt unterscheidet sich Bortezomib wesentlich von Dexamethason oder Thalidomid+Dexamethason, da unter diesen Therapien der Knochenabbau noch beschleunigt wird.

Wijermans hat erstmals die Studie der holländischen Arbeitsgruppe, die MPT mit MP bei älteren Patienten mit MM verglichen hat, vorgestellt. MPT führte zu einer deutlich höheren Remissionsrate als MP (63% vs. 47%) sowie zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zu einem Ereignis, wie Rezidiv, Progression oder Todesfall, jedoch zu keiner Verlängerung der Zeit bis zur Progression oder der Überlebenszeit. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits früher von einer skandinavischen Arbeitsgruppe berichtet und auch in der Italienischen Studie, allerdings erst nach längerer Nachverfolgung, beobachtet. Somit liegen derzeit 5 Studien vor, die höhere Remissionsraten mit MPT, sowie meist längere progressionsfreie Überlebenszeiten aufzeigen. Allerdings konnte nur in 2 der 5 Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit berichtet werden. Gulbrandson von der Nordischen Arbeitsgruppe hat Ergebnisse einer Lebensqualitätserhebung unter MPT und MP berichtet. Patienten mit MPT hatten naturgemäß mehr Neuropathien und auch häufiger Obstipation als Nebenwirkung berichtet, sie litten allerdings seltener an Durchfall. Abgesehen von diesen Bereichen wurde aber kein wesentlicher Unterschied der Lebensqualität in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

Die ausschließlich orale Therapie mit Lenalidomid+Melphalan+Prednison führte bei nicht vorbehandelten Patienten zu hohen Ansprechraten. Die Behandlung kann aber zu einer beträchtlichen Beeinträchtigung der Blutbildung führen, welche die Verabreichung von Wachstumsfaktoren (G-CSF, Erythropoietine) bzw. Dosisreduktionen erforderlich machen kann. Im Satellitensymposium über Lenalidomid wurde ein Update der Studie von Rajkumar vorgestellt, in der Lenalidomid mit hochdosiertem Dexamethason einerseits mit Lenalidomid und niedrig dosierten Dexamethason andererseits verglichen wurde. Obwohl die Kombination Lenalidomid mit hochdosiertem Dexamethason höhere Remissionsraten ergab, war die Gesamtüberlebenszeit bei den mit niedriger Dexamethason-Dosis behandelten Patienten signifikant länger. Außerdem zeigte sich kein Unterschied zwischen der Patientengruppe, die nach 4 Zyklen transplantiert worden war im Vergleich zu jenen Patienten, die auf die Transplantation verzichtet hatten, und an deren Stelle die orale Therapie mit Lenalidomid+Dexamethason fortgesetzt haben. Ein zusätzlicher wichtiger Vorteil des Protokolls mit niedrig dosierten Dexamethason lag in der deutlich besseren Verträchglichkeit.

Zwei Studien untersuchten die Effizienz von Bortezomib-basierten Therapieen bei Patienten mit akutem, myelom-bedingten Nierenversagen. Beide Arbeitsgruppen konnten bei einem Teil der Patienten eine signifikante Verbesserung der Nierefunktion erzielen, wobei eine derartige Verbesserung naturgemäß nur bei Patienten zu beobachten war, bei denen die Therapie zu einer signifikante Reduktion der pathogenen Leichtketten geführt hatte.

Zusammenfassend hat sich auch am diesjährigen EHA gezeigt, dass die neuen Medikamente Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid erfolgreich in Kombination mit verschiedenen Substanzen eingesetzt werden können. Die damit erreichten Ergebnisse zeigen hohe Remissionsraten und beachtliche Überlebenszeiten. Allerdings ist zu bedenken, dass in manchen der großen Vergleichsstudien nur sehr selektionierte Patienten eingebracht wurden, so dass die Ergebnisse nur bedingt generalisierbar sind. Dennoch gibt der damit erreichte Fortschritt Anlass zur Hoffnung, dass in absehbarer Zukunft weitere entscheidende Verbesserungen der Behandlungsergebnisse erwartet werden können.