Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (New Orleans, 5.–8. Dezember 2009)

Der 41. Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie wurde zwischen 5. und 8. Dezember 2009 in New Orleans abgehalten. Zum Thema multiples Myelom und anderen Plasmazell-Erkrankungen wurden mehr als 400 Abstrakts angenommen. Folgende Ergebnisse sind meines Erachtens besonders bemerkenswert:

Berichte vom ASH-Kongress 2009

Interessante Artikel und Links

Jüngere Patienten

Neue Induktionsregime – allgemeine Betrachtung: Mehrere Studien belegen die bessere Wirkung von Induktionstherapien (Behandlungen vor der Stammzelltransplantation), die neue Medikamente in die Therapieprotokolle integrieren. Die Protokolle Bortezomib-Dexamethason, Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason, Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason und Cyclophosphamid-Thalidomid-Dexamethason zeigten im Vergleich zu Kombinationen mit „älteren“ Medikamenten signifikant bessere Ansprechraten vor und nach der autologen Stammzelltransplantation (ASCT), sowie längeres progressionsfreies Überleben (PFS). Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte aber bisher nicht nachgewiesen werden. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte ein Bortezomib-basiertes oder alternativ ein Lenalidomid-basiertes Regime für die Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation herangezogen werden.

Neue Induktionsregime – spezielle Studien: Der Vergleich von 3 Induktionstherapien, nämlich zwischen VDT, TD und VBMCP/VBAD/Bortezomib ergab eine signifikant bessere Remissionsqualität für VDT gegenüber DT vor und nach der Stammzelltransplantation und intermediäre Ergebnisse für das Multichemotherapieprotokoll. Die Zeit bis zur Progression sowie die PFS war mit VDT signifikant besser als mit TD, bezüglich Überleben fand sich aber nach 3 Jahren Nachbeobachtung kein Unterschied. Bei Patienten mit extramedullärem Myelom, sowie bei jenen mit ungünstiger Zytogenetik, fand sich eine verkürzte PFS.

Von der deutschen Studiengruppe wurden Ergebnisse mit der VCD (Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason) Induktionstherapie vor Doppel-ASCT oder auto-allo Transplantation präsentiert. Nach 3 Zyklen VCD fand sich eine Remissionsrate von 85%.

Ein von der französischen Arbeitsgruppe (IFM) durchgeführter Vergleich von Bortezomib-Dexamethason (VD) mit niedrig dosiertem Bortezomib plus Thalidomid und Dexamethason (vTD) ergab eine höhere Ansprechrate für die Tripplekombination bei sehr guter Toleranz. Die Rate an signifikanten Neuropathien (> Grad 3) lag unter vTD Behandlung bei 2%. Die Autoren empfehlen dieses Regime zur Induktionsbehandlung vor ASCT.

Optimierung der Konditionierungstherapie für die Stammzelltransplantation: Durch die Integration von Bortezomib in die Hochdosistherapie mit Melphalan 200mg/m2 konnte die Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen nach der ASCT erhöht werden.

Konsolidierungstherapie nach Stammzelltransplantation: Die schon zuvor berichteten Ergebnisse mit einer Konsolidierungstherapie (VTD x 2, gefolgt von modifizierten VTD in 3-monatigen Intervallen x 4) nach einer vorangegangen ASCT wurden aktualisiert vorgestellt. Mit diesem Konzept konnte bei 20% der Patienten eine molekulare Remission erreicht und diese über die gesamte bisherige Nachbeobachtungszeit aufrecht erhalten werden. Dagegen kam es bei einem Teil der Patienten ohne molekulare Remission nach unterschiedlicher Remissionsdauer zu einer neuerlichen Krankheitsprogression. Die nordische Arbeitsgruppe (NMSG) zeigte einen signifikanten Vorteil für eine Konsolidierungstherapie mit insgesamt 20 Applikationen von Bortezomib (2 Zyklen mit zweimal wöchentlicher Verabreichung und 4 Zyklen mit einmal wöchentlicher Applikation), die 3-8 Monate nach ASCT verabreicht wurden. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe konnte die Rate an CR/nCR 9 Monate nach ASCT auf 54% in der Konsolidierungsgruppe im Vergleich zu 35% in der Kontrollgruppe angehoben werden. In einer Studie der französischen Gruppe (IFM) wurden die Patienten nach einer Hochdosistherapie einer Konsolidierungsbehandlung mit 2 Zyklen Lenalidomid-Dexamethason behandelt und danach in eine Gruppe mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie und in eine Kontrollgruppe randomisiert. Durch die Konsolidierungstherapie konnte die Rate kompletter Remissionen nach Transplantation signifikant erhöht werden. Die Ergebnisse der Erhaltungstherapie werden zu einem späteren Zeitpunkt präsentiert werden.

Vergleich einer Lenalidomid-basierten Therapie ohne Transplantation mit einer Hochdosistherapie mit Transplantation: Eine zentrale Frage in der Behandlung von jüngeren Patienten (<65 Jahre) betrifft den Nutzen einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation, insbesondere in einer Zeit, in der neue Substanzen zur Verfügung stehen. Erste Ergebnisse aus einer großen internationalen Studie (Palumbo et al.) zeigen keinen Vorteil für eine Stammzelltransplantation im Vergleich zu einer Behandlung mit Lenalidomid-Dexamethason (4 Zyklen), gefolgt von 6 Zyklen MPR. Zum Zeitpunkt der Auswertung fand sich zwar eine etwas höhere Rate an kompletten Remissionen, das PFS und Gesamtüberleben war aber in beiden Gruppen gleich. Nachdem die Nachbeobachtungszeit noch relativ kurz ist, können aus den derzeit vorliegenden Ergebnissen noch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden. Weitere Studien zu dieser Frage sind derzeit bereits aktiviert oder geplant.

Fact Box

  • Neue Induktionstherapie-Protokolle führen zu hohen Remissionsraten vor ASCT, die durch die Transplantation noch weiter verbessert werden.
  • Durch die neuen Induktionsprotokolle wird nicht nur die Remissionsqualität sondern auch die PFS verbessert. Ein Vorteil bzgl. Überleben konnte bisher allerdings nicht nachgewiesen werden.
  • Durch die Integration von Bortezomib in das Konditionierungsregime für die Hochdosistherapie wird die Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen nach der ASCT erhöht.
  • Eine Konsolidierungstherapie nach Stammzelltransplantation verbessert die Qualität der Remissionen und verlängert PFS. Eine Chemotherapie mit Lenalidomid-basierter Therapie (LD x 4 ? MPR x 6) führt zu gleichen Ergebnissen wie eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation.

Ältere Patienten

Lenalidomid Erhaltungstherapie: Lenalidomid+MP über 12 Zyklen gefolgt von Lenalidomid-Erhaltungstherapie führte in einer 3-armigen Studie im Vergleich zu Lenalidomid+MP bzw. MP zu einer signifikanten Verlängerung der progressions-freien Überlebenszeit. Damit konnte der aus retrospektiven Untersuchungen vermutete Vorteil einer Erhaltungsbehandlung mit Lenalidomid nun klar bestätigt werden. Die Behandlung mit Lenalidomid wird in dieser Phase üblicherweise sehr gut toleriert und viele Patienten stehen bereits unter sehr lange andauernder Erhaltungstherapie, obwohl Daten über die optimale Behandlungsdauer spärlich sind. In der zitierten Studie wurde Lenalidomid bis zum Progress verabreicht.

Vergleich verschiedener Induktionstherapien: In einer italienischen Studie wurde mit einer Induktionstherapie mit VMPT gefolgt von Erhaltungstherapie mit Bortezomib+Thalidomid im Vergleich zu einer Induktionstherapie mit VMP ohne Erhaltungstherapie sowohl eine bessere Remissionsqualität als auch ein längeres PFS erzielt. Außerdem war das Intervall bis zur nächsten Therapie mit VMPT?VT deutlich verlängert; ein Unterschied in der Überlebensrate war allerdings nicht zu beobachten. In einer spanischen Studie wurde VMP mit VTD verglichen. Mit dem sogenannten VISTA-Protokoll (VMP) wurde eine tendenziell bessere PFS erzielt. Die Patienten wurden allerdings nach Beendigung der Induktionsbehandlung einer zweiten Randomisierung unterzogen. Eine Gruppe erhielt eine Erhaltungstherapie mit VT (Bortezomib und Thalidomid), während die andere Patientengruppe mit Thalidomid+Prednisolon behandelt wurde. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS mit VT.

Verbesserung der Verträglichkeit mit Reduktion der Polyneuropathie und der Häufigkeit von Therapieabbrüchen: In der italienischen Studie, die VMPT mit VMP verglichen hat, wurde nach etwa einjähriger Studiendauer das Therapieregime verändert. Bortezomib wurde an Stelle der zweimal wöchentlichen Verabreichung nur mehr einmal pro Woche verabreicht. Dadurch konnte das Auftreten schwerer Neuropathien sowie die Zahl der Therapieabbrüche signifikant gesenkt werden, ohne die Effizienz des Regimes in Hinblick auf Remissionsraten und PFS zu mindern. Ähnliche Ergebnisse wurden in der spanischen Vergleichstudie VMP versus VTD, in der Bortezomib vom Studienbeginn an nur einmal wöchentlich verabreicht wurde, berichtet. Die Reduktion der Häufigkeit der Bortezomib-Applikation führte zu gleicher Effizienz wie in der zuvor durchgeführten VISTA-Studie, die Nebenwirkungsrate sowie die Zahl an Therapieabbrüchen waren aber deutlich niedriger. Für die klinische Praxis empfiehlt sich somit eine Adaption der Bortezomibtherapie von zweimal auf einmal wöchentlich.

Metaanalyse von 5 Studien, die MPT mit MP verglichen haben: Nachdem nur in 2 der 5 Vergleichstudien für die Thalidomid-hältige Kombination (MPT) ein Überlebensvorteil beschreiben wurde, hat eine Arbeitsgruppe der Mayo Clinic eine Metaanalyse aller publizierten Studiendaten vorgenommen. Der Vorteil eines derartigen Vorgehens liegt in der größeren statistischen Aussagekraft durch die Einbeziehung aller Daten. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate, längere PFS und Gesamtüberlebenszeit für die MPT Kombination, wodurch die Überlegenheit von MPT gegenüber MP untermauert wurde.

Fact Box

  • MPR gefolgt von Erhaltungstherapie mit Lenalidomid führt im Vergleich zu MP zu längerem PFS.
  • Wöchentliches Bortezomib an Stelle der bisher üblichen zweimal wöchentlichen Verabreichung führt zu vergleichbaren Remissionsraten, jedoch zu einer Reduktion der Nebenwirkungen, insbesondere der Polyneuropathie.
  • Eine Analyse alle 5 bisher veröffentlichten Vergleichsstudien MPT versus MP zeigt einen signifikanten Vorteil für MPT (Remissionsrate, PFS und Überleben).

Patienten mit "Smouldering Myelom" und andere Neuerungen

Zwei ältere, mit kleinen Patientenzahlen durchgeführte Studien haben keinen Vorteil für einen frühen Therapiebeginn (z.B. nach Diagnosestellung eines MM) ergeben, weswegen derzeit die Behandlung erst nach Auftreten von „CRAB“-Kriterien (Hyperkalzämie, Nierenfunktionseinschränkung, Anämie, Knochenläsionen) begonnen wird. Nun wurde in Spanien eine Studie zur Überprüfung der Validität dieses Konzeptes durchgeführt. Patienten mit Smouldering MM mit hohem Risiko auf Krankheitsprogression (Knochenmarkplasmazellinfiltration ?10% und M-Protein ?3g/dl, und/oder ?95% aberrante Plasmazellen in der Immunphänotypisierungs-analyse) wurden entweder einer Beobachtungsgruppe oder einer aktiven Behandlungsgruppe mit Lenalidomid-Dexamethason zugeführt. Durch die aktive Therapie konnte eine Remissionsrate von 90% erzielt werden. Keiner der behandelten Patienten zeigte eine Krankheitsprogression, während 20% der nicht behandelten Patienten eine Progression zu einem aktiven MM aufwiesen (medianes PFS: 17.5 Monate). Dennoch sollten die Überlebensdaten abgewartet werden, bevor dieses Konzept in die klinische Routine übernommen werden kann.

Ungünstige zytogenetische Faktoren
In den meisten Studien wurden auch die Therapieergebnisse in Abhängigkeit zytogenetischer Risikofaktoren ?t(4;14), t (14;16), del 17p, Amplifikation von 1q21, Hypodipoidie, und mittels Metaphasenzytogentik bestimmte del 13q? analysiert. Umfangreiche Daten zeigen, dass Bortezomib die ungünstigen Risikofaktoren t(4;14) und t(14;16) überwinden kann. Bei Patienten mit del 17p (etwa 10% der MM Patienten) ist aber mit einer geringeren Remissionsrate und kürzeren PFS und Überlebenszeit zu rechnen. Für Lenalidomid liegen insgesamt weniger Daten vor, die allerdings eine ähnliche Wirksamkeit wie Bortezomib erwarten lassen, wenn auch nicht alle Studien ein überzeugendes Wirkprofil nachweisen konnten. Thalidomid weist über das schwächste Wirkprofil bei Patienten mit ungünstigen zytogenetischen Faktoren auf. Bei Patienten mit del 17p führte eine Remissionserhaltungsbehandlung mit Thalidomid zu einer Verkürzung der Überlebenszeit.

Neue Substanzen
Zu den vielversprechendsten Substanzen, die derzeit in klinischen Studien geprüft werden, zählen Carfilzomib (ein neuer Proteasom-Inhibitor) sowie Pomalidomid (ein oral verabreichbarer Immunmodulator). Carfilzomib führte als Monotherapie bei Patienten mit relapsierten/refraktären MM zu einer Ansprechrate von 45%. Bei Bortezomib vorbehandelten und teilweise Bortezomib-refraktären Patienten konnte immerhin noch eine Ansprechrate von 18% (bzw. 30% bei Einbeziehung von MR) erzielt werden. Bemerkenswert ist die gute Verträglichkeit ohne Auftreten signifikanter Neuropathien. Pomalidomid ist ein Immunmodulator, der ebenfalls bei umfangreich vorbehandelten Patienten noch beträchtliche Wirksamkeit zeigt.

Fact Box – Andere Neuerungen

  • Die frühzeitige Behandlung von Patienten mit Smouldering Myelom, die ein hohes Risiko für eine Progression in ein MM aufweisen, führt zu einer hohen Remissionsrate und verzögert die Progression.
  • Bortezomib-basierte Therapien können die meisten negativen Effekte einer ungünstigen zytogenetischen Konstellation (mit Ausnahme einer del 17p) überwinden. Thalidomid ist hier weniger wirksam. Lenalidomid dürfte auch hier wirksam sein allerdings existieren noch zu wenige Daten.
  • Derzeit befinden sich zahlreiche neue Medikamente in Erprobung.
  • Carfilzomib und Pomalidomid zeigen vielversprechende Aktivität.

Glossar

ASCT: Autologe Stammzelltransplantation
C: Cyclophosphamid
CR/nCR: komplette/nahe komplette Remission
D: Dexamethason
L: Lenalidomid
P: Prednisolon
PFS: Progressionsfreies Überleben
M: Melphalan
T: Thalidomid
V: Velcade (Bortezomib)

Berichte vom ASH-Kongress 2009

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