Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Wien

Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (San Francisco, 6.–9. Dezember 2008)

Beim diesjährigen Kongress wurden mehr als 300 Beiträge über die Biologie, Diagnose und Therapie des multiplen Myeloms vorgestellt. Die molekularbiologischen Daten zeigen, dass das multiple Myelom ein Spektrum von Erkrankungen mit verschiedenen molekularbiologischen Veränderungen darstellt. Aus diesem Grund kann langfristig die Entwicklung von für die zugrunde liegenden Defekte spezifischen Therapien und somit eine weitgehende Individualisierung der Behandlungen angenommen werden. Derzeit wird die Wahl der Behandlung vorwiegend aufgrund des Alters und Algemeinzustandes des Patienten getroffen.

Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2008

ASH 2008 Bericht von Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Studien für "ältere" Patienten: Bei Patienten über 65 Jahre oder jüngeren Patienten mit beträchtlicher Polymorbidität wird eine konventionelle Behandlung empfohlen, während jüngeren Patienten bzw. besonders fitten Patienten bis etwa 70 Jahre eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation angeraten wird. Für die größere Gruppe älterer Patienten, wurden während des ASH Meetings Aktualisierungen bereits früher vorgestellter Studien, sowie Ergebnisse neuer Studien berichtet. Eine Gruppe aus Holland stellte den nun bereits fünften, prospektiv randomisierten Vergleich zwischen Melphalan-Prednison plus Thalidomid (MPT) und MP vor. Die Ergebnisse zeigten eine Verbesserung der Remissionsrate und des progressionsfreien Überlebens mit MPT, aber keinen signifikanten Vorteil bezüglich Gesamtüberlebens. Somit liegen nun 5 Vergleichsstudien zwischen MPT und MP vor, von denen nur 2 einen tatsächlichen Überlebensvorteil nachweisen konnten.

Für die VISTA-Studie, die Velcade plus Melphalan-Prednison (VMP) mit MP vergleicht, wurden die Ergebnisse nach nun längerer Nachbeobachtung berichtet. VMP zeigte sich auch nach längerem Follow-up in allen geprüften Parametern und bei allen Risikogruppen dem MP deutlich überlegen. Interessant ist vor allem die deutlich längere therapiefreie Zeit nach einer erfolgreichen VMP Behandlung.

Die spanische Arbeitsgruppe, die einen wesentlichen Anteil am Erfolg der VISTA Studie hatte, vergleicht nun VMP mit CTD (Cyclophosphamid, Thalidomid und Dexamethason). Mit beiden Therapieprotokollen wurden ähnlich gute Ergebnisse erzielt, das Nebenwirkungsprofil war allerdings deutlich unterschiedlich. So wurden unter CTD erwartungsgemäß mehr Polyneuropathien, und unter VMP mehr hämatologische Toxizitäten beobachtet.

Der Frage, ob durch eine Erweiterung des VMP-Protokolls mit Thalidomid (VMPT) die Ergebnisse von VMP verbessert werden können, wurde in Italien nach gegangen. Die Ergebnisse zeigten aber keinen weiteren Nutzen durch die Zugabe von Thalidomid. Die Kombination mit Thalidomid war häufiger mit Kardiotoxizität und Müdigkeit vergesellschaftet. Nachdem initial auch häufiger Neurotoxizitäten festgestellt wurden, haben die Autoren die Velcade-Verabreichung von 2mal/Woche auf 1mal/Woche reduziert, wodurch die Toleranz der Therapie ohne Wirkungsverlust verbessert werden konnte.

Unter den Revlimid-basierten Therapien ist die Studie von Rajkumar hervorzuheben, die Revlimid mit hoch dosiertem Dexamethason mit Revlimid mit niedrig dosiertem Dexamethason vergleicht. Wie schon zuvor berichtet, zeigte die Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason ein deutlich besseres Ergebnis in Bezug auf Gesamtüberleben, welches vor allem auf die bessere Toleranz des Protokolls zurückzuführen sein dürfte. Weiters interessant an dieser Studie ist eine retrospektive Vergleichsanalyse von Patienten, die Revlimid-Dexamethason über durchschnittlich 8 Zyklen eingenommen haben mit jenen, die nach 4 Zyklen einer Transplantation unterzogen wurden. Die Überlebensraten waren in beiden Gruppen ident. In 2 kleinen Studien wurde Revlimid auch in Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) geprüft. Mit MPR konnten hohe Remissionsraten erzielt werden; die hämatologische Toxizität war allerdings erwartungsgemäß nicht unerheblich und führte bei immerhin 42% der Patienten zum zusätzlichen Einsatz von G-CSF. Revlimid in Kombination mit Velcade ist meines Erachtens besser verträglich und führt zu Remissionsraten von über 95%.

Studien für ‚jüngere’ Patienten: Die Therapiestudien für jüngere Patienten befassten sich vorwiegend mit der Optimierung der Induktionstherapie aber auch mit der Optimierung des Konditionierungsregimes und dem Effekt von Konsolidierungsmaßnahmen. Aus Platzgründen kann hier nur auf wenige Studien Bezug genommen werden. Bortezomib-Dexamethason führte im Vergleich zu VAD als Induktionstherapie zu deutlich höheren Remissionsraten, insbesondere kompletter und sehr guter partieller Remissionen. Die Ergebnisse der Induktionstherapie wurden durch die nachfolgende Transplantation noch weiter verbessert, sodass Patienten, die mit Bortezomib-Dexamethason behandelt wurden, nach der zweiten Transplantation in 68% eine komplette bzw. sehr gute partielle Remissionsrate im Vergleich zu 47% bei den VAD behandelten Patienten aufwiesen. Ähnlich gute Ergebnisse wurden mit einer Kombination aus Velcade-Thalidomid und Dexamethason (VTD) im Vergleich zu Thalidomid und Dexamethason (TD) von Cavo aus Italien beschrieben. Die Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen lag nach der Transplantation bei 75% in der VTD und bei 53% in der TD Gruppe. Trotz der höheren Remissionsrate und längeren progressionsfreien Zeit zeigen die bisherigen Überlebensdaten allerdings keinen Unterschied. Von spanischen Autoren wurde der Vergleich zwischen VDT, VBCMP/VBAD+V mit TD berichtet. Die Raten an kompletter Remission lagen nach der Transplantation unter VDT bei 50%, unter VBCMP/VBAD+V bei 39% und unter DT bei 26%. VDT führte vermehrt zu Polyneuropathien während TTD mit einer höheren thromboembolischen Komplikationsrate verbunden war. Aus Holland wurde ein Studienkonzept in dem PAD (Bortezomib, Adriamycin, Dexamethason) mit VAD verglichen wurde, berichtet. Unter PAD wurden höhere Remissionsraten, längere progressionsfreie Überlebenszeiten erreicht, aber keine Verbesserung der Überlebenszeit erzielt. Patienten unter PAD hatten mehr Polyneuropathien.

Zytogenetische Risikofaktoren: Bei Patienten mit zytogenetischen Risikofaktoren konnte die gute Wirksamkeit von Velcade aber auch von Lenalidomid-hältigen Kombinationen bestätigt werden. Eine Ausnahme dürften Patienten mit 17p-Deletion darstellen, bei denen möglicherweise mit diesen Kombinationen etwas niedrigere Remissionsraten erzielt werden. Eine interessante Studie mit einer Thalidomid-Erhaltungstherapie wurde von Gareth Morgan aus Großbritannien vorgestellt. Thalidomid führte zwar bei Patienten mit inkompletter Remission zu einer Verbesserung der Remissionsqualität und zu einer trendweisen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte nicht erreicht werden. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass mit Thalidomid vorbehandelte Patienten nach Rezidiv weniger gut auf Nachfolgetherapien ansprechen. Auch hier war auffallend, dass Patienten mit 17p-Deletion von der Therapie keinen Vorteil haben.

Neue Medikamente: Am erfreulichsten waren die Ergebnisse der Phase-II Studien mit neuen Medikamenten, wobei vor allem ein neuer Proteasominhibitor (Carfilzomib) sowie ein neues IMiD (Pomalidomid) hervorzuheben sind. Wichtig auch ein neuer Heat-Shock-Proteininhibitor (Tanespimycin) und ein Histon-Deacetylase-Inhibitor (Vorinostat). Carfilzomib und Pomalidomid führten bereits als Monotherapie zu beachtlichen Remissionsraten. In Kombination mit Bortezomib waren die Therapieergebnisse naturgemäß noch besser. Die anderen beiden Medikamente (Tanespimycin, Vorinostat) wurden in Kombination mit Bortezomib getestet und zeigen gutes Ansprechen, wobei sogar einige Bortezomib-vorbehandelte Patienten nochmals auf die Bortezomib basierte Therapie angesprochen haben. Letztlich geben die Ergebnisse der Phase II Studien zur Hoffnung Anlass, dass in Bälde zunehmend mehr wirksamere Substanzen für die Betreuungsoptimierung von Patienten mit multiplem Myelom zur Verfügung stehen werden.