Univ. Prof. Dr. Johannes Drach

Medizinische Universität Wien
Univ. Klinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie
Programmdirektor für Multiples Myelom und maligne Lymphome

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Bericht über den Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) (Atlanta, 8.–11. Dezember 2007)

Die Therapie des Multiplen Myeloms war wiederum ein zentrales Thema auf diesem Kongress, wobei Ergebnisse der Studien mit den “neuen Substanzen” im Mittelpunkt standen. Highlights möchte ich wie folgt zusammenfassen:

Weitere Berichte vom ASH-Kongress 2007

Bortezomib (Velcade®)

Prof. Harousseau von der französischen Studiengruppe (IFM) präsentierte Folgedaten der IFM 2005/01 Studie mit Velcade/ Dexamethason (VelDex) versus VAD als Induktionstherapie vor autologer Stammzelltransplantation bei MM Patienten im Alter unter 65 Jahren. Die VelDex Kombination war dem VAD Schema in allen Punkten überlegen, die Rate der kompletten Remissionen (CR/ nCR) betrug in der VAD Gruppe 8% versus 21% in der VelDex Gruppe (nach 4 Zyklen Induktionstherapie). Dieses verbesserte Ansprechen bereits vor Transplantation hatte zur Folgee, dass die die Rate an kompletten/fast kompletten Remissionen nach autolger Transplantation von 41.7% in der VAD Gruppe auf 61.7% im VelDex Arm verbessert werden konnte. Das VelDex Induktionsschema war auch bei Patienten mit ungünstigen Parametern ( erhöhtes beta 2 Microglobulin sowie Deletion 13) effektiv, somit bestätigte sich einmal mehr, dass das VAD Schema als Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation als nicht mehr zeitgemäß angesehen werden kann.

Prof.San Miguel stellte die mit Spannung erwarteten Interimsergebnisse der VISTA Studie vor (Erstlinientherapie von älteren MM Patienten, welche nicht für Transplantation geeignet sind; hier wurde die Standardtherapie Melphalan/Prednisone mit MP + Bortezomib verglichen); aufgrund der guten Ergebnisse im Bortezomib Studienarm wurde die Studie frühzeitig geschlossen.

Die Zugabe von Bortezomib zum herkömmlichen MP Schema führt zu einer erheblich höheren Rate an Komplettremissionen 35% vs. 5% (MP), sowie zu einem verlängertem Ansprechen.Das zwei Jahres Überleben betrug in der Bortezomib Gruppe 82.6 % verglichen mit 69.5% im MP Arm; die Therapie wurde insgesamt gut vertragen , bedingt durch die längere Zeit bis zur nächsten Therapie führt das Bortezomib + MP Schema zu einer verbesserten Lebensqualität.

Bei der Bortezomib Therapie stehen weiterhin die Kombinationsmöglichkeiten mit unterschiedlichen Substanzen im Vordergrund; einige Poster und Vorträge wiesen auf die Effizienz und gute Verträglichkeit von Bortezomib mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (Caelyx®) hin. Diese Kombination führte zu einer verlängerten Zeit bis zur Progression verglichen mit der Bortezomib Monotherpaie , das Ansprechen erfolgte unabhängig von der Vortherapien, dem Alter oder zytogenetischer Aberrationen.

Unter den Kombinationstheapien ist weiters das VTD-Schema (Velcade + Thalidomid + Dexamethason) zu erwähnen, welches hohe Ansprechraten in der Erstlinientherapie zeigt und ebenfalls als Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation gut geeignet ist. Die Ergebnisse der Studiengruppe in Bologna (Präsentation von Dr. Cavo) zeigen, das VTD dem alleinigen Schema mit Thlidomid plus Dexamehason überlegen ist.

Lenalidomid (Revlimid®)

Die deutsche Studiengruppe von Prof.Einsele stellte erste Daten einer Revlimid/ Adriamycin/ Dexamethason (RAD) Dosisfindungsstudie bei bereits vorbehandelten Patienten vor. Lenalidomid wurde in unterschiedlichen Dosierungen (von 10- 25 mg pro Tag) verabreicht, durch die Zugabe von G-CSF konnte in der 25 mg Dosisgruppe ein Gesamtansprechen von 89% erzielt werden, auch Patienten mit Del 13 q profitierten von diesem effektiven Schema.

Ein Update der Lenalidomid Zulassungsstudien (MM 009/ MM 010) zeigte einmal mehr, dass das Erzielen eines Kompletten Responses oder eines VGPR ( very good partial Remission) zu einem längeren Ansprechen sowie einer längeren TTP (timte to progression) führt ,verglichen mit Patienten welche in dieser Studie ein partielles Ansprechen erzielten.

Dr.Rajkumar präsentierte neue Ergebnisse der Studie mit Revlimid (25 mg pro Tag) + hochdosiertes Dexamethason (RD; 480mg pro Monat) versus Revlimid plus niedrig dosiertem Dexamathason (Rd; 160 mg pro Monat) bei neu diagnostizierten Myelom Patienten.

Die Patientengruppe mit RD zeigte zwar ein besseres Ansprechen als die Patienten im Rd Arm, das Gesamtüberleben ist allerdings im Rd Behandlungsarm signifikant verlängert. Diese Ergebnisse sind vermutlich auf die bessere Verträglichkeit von Revlimid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason zurückzuführen (weniger Studienabbrüche durch auftretende Nebenwirkungen; hier ist vor allem auf die erhöhte Rate von Thrombosen in der Hochdosisgruppe hinzuweisen). Dennoch sind zur endgültigen Bewertung dieser Ergebnisse noch mehr Daten erforderlich. Die Studie zeigt jedoch klar auf, das die bisher geübte Praxis mit Dosis-intensivem Dexamethason im Zusammenhang mit neuen Substanzen neu bewertet werden muss.

Betreffend der Thromboseprophylaxe unter einer Lenalidomid Therapie wurde während des ASH Meetings mehrfach darauf hingewiesen, dass Patienten mit einem erhöhten Thromboserisiko eine Prophylaxe mit niedrig molekularen Heparin durchführen sollten.

Thalidomid

Prof.Ludwig präsentierte die endgültige Auswertung der Central European Myeloma Study Group zu Thalidomid (200-400mg) / Dexamethason(40mg für 4 Wochen) versus MP bei älteren, bislang unbehandelten Myelom Patienten. Patienten mit zumindest stabiler Erkrankung wurden in Erhaltungstherapiegruppen randomisiert und erhielten entweder Thalidomid 100mg pro Tag + Interferon alfa-2b 3x pro Woche oder nur Interferon alfa-2b 3x pro Woche.

Die Ansprechraten in der Thalidomid/Dexamethason Gruppe waren höher als in der MP Gruppe (CR+nCR Rate: 30% vs.14%, Gesamtansprechrate: 69% vs.50%), trotz der höheren Ansprechraten in der Thalidomid/Dexa Gruppe war das Gesamtüberleben in der MP Gruppe länger, dies wurde insbesondere mit der erhöhten Toxizität in der Thalidomidgruppe erklärt (mediane Dosierung:200mg), auch das Hinzufügen von Thalidomid in der Erhaltungstherapie brachte keinen Benefit. Gerade beim älteren MM-Patienten ist somit ein individiualisierter Therapieansatz empfehlenswert, Protokolle mit hochdosiertem Dexamethason scheinensich anhand dieser Daten nicht zu bewähren.

Supportive Therapien

Die Verwendung der Bisphosphonate zur Behandlung der Knochenkrankheit beim MM ist gut etabliert und der Nutzen durch die Verzögerung von knöchernen Komplikationen hinsichtlich der Lebensqualität unumstritten. In den vergangenen Jahren gab lediglich die etwas gehäufte Anzahl von Nebenwirkungen im Sinne einer Osteonekrose des Kieferknochens Anlass zur Sorge. Bestimmte Empfehlungen wurden erarbeitet, insbesondere Mundhygiene, Zahnsanierung vor Bisphosphonat-Therapie, und konsequente Behandlung von Infekten. Berichte von diesem Kongress zeigen nun, dass diese Massnahmen offenbar erfolgreich sind: Seit Etablierung dieser Empfehlungen ist die Raten an Kiefer-Osteonekrosen wiederum rückläufig, was eine sehr wichtige Botschaft für Patienten unter laufender Bisphosphonat-Therapie ist.

Infekte sind ein häufiges Problem bei Patienten mit MM. Eine Posterpräsentation soll in diesem Zusammenhang besonders erwähnt werden, da es eine Wechselwirkung zwischen bestimmten Antibiotika und der Substanz Bortezomib gibt: Antibiotika aus der Gruppe der sog. Chinolone (z. B. Ciproxin®) führen nämlich zu einer Wirkungsabschwächung von Bortezomib. Dies wurde sowohl unter Laborbedingungen (mit MM-Zell-Linien) als auch klinisch im Rahmen einer Studie beobachtet. Wenn möglich, sollen somit MM Patienten unter einer laufenden Therapie mit Bortezomib mit Antibiotika anderer Sunstanzklassen behandelt werden.

Ausblick

Die Produktentwicklung betreffend weiterer neuer Substanzen ist rasch fortschreitend. Neue Substanzen stehen unmittelbar vor der Verwendung in diversen klinischen Studien. Darunter ist insbesondere ein sog. „heat-shock-protein-inhibitor“ (Tanespimycin, auch als KOS-953 bekannt) zu erwähnen, der vor allem in Kombination mit Bortezomib vielversprechend ist (eine klinische Studie wird in Kürze an mehreren Zentren in Österreich eröffnet).

Kombinationsbehandlungen der neuen Substanzen sind ebenfalls Gegenstand der aktuellen klinischen Forschung, mit dem Ziel, die Ergebnisse und Verträglichkeit der Therapien weiter zu verbessern.

Ganz früh in Entwicklung sind neue Proteasomeninhibitoren sowie Substanzen, die an ähnlichen Stellen im Zellstoffwechsel der Myelomzellen eingreifen. Ebenso gibt es erstmals Ansätze für die Entwicklung von therapeutischen Antikörpern, sodass nun auch Hoffnung für eine Therapie ähnlich wie bei Non-Hodgkin-Lymphomen (dort war ja MabThera® ein wirklicher Durchbruch) besteht.